毕锵，字廷鸣，石埭人。嘉靖三十二年(1553)的进士。授职为刑部主事。历任郎中，晋升为浙江提学副使，调任广西右参政，升任按察使再调任湖广左布政使。世宗召他担任太仆卿，没有赴任，改任应天府尹。海瑞辖治江南，发送公文到南京应天府，将应天官员视为下属，毕锵拒不接受。海瑞考核毕锵的政绩，反而与他友好。他升任南京户部右侍郎，负责粮食储备。
万历二年(1574)，他进入朝廷担任刑部右侍郎。改任户部职，统辖仓场。晋升为南京户部尚书，告病而离去。后出任南京工部尚书，改任吏部职，神宗征召他担任户部尚书。神宗因为刮风卷尘就告谕所司陈述当时的政情，毕锵上奏陈述了九件事。其中称：“锦衣旗校达一万七千四百多人，内府的各监局服役的工匠数也是如此。这是最严重的冗食者，应当清除假冒与滥用者。州县丈量田地滋生弊端，云南铸鼓不给工匠支付报酬，官员已经裁减又重新设置，田地准备垦种而又停止丈量。请考虑各地的习俗与人情，不要随意进行更改。至于袍服锦绮，每年有多余的积蓄，为何烦劳人频频织造？天灯费用开支达万两，尤其不合常规。无节制的赏赐不能不裁减，投机取巧的事不能不革除。”他所奏的事情，大多切中要害。神宗身边的宠幸之人从中阻挠，没有能全部施行。毕锵就称年纪大了请求罢免。世宗准许他乘驿车回乡。
毕锵遇事严守公正，享有众望。八十岁时，神宗派人问候他，加封他为太子少保。后来两次派人去慰问。他的孙子毕汝木便带着奏表入朝答谢，世宗下诏收他为太学生。毕锵九十三岁去世。赠封为太子太保，谥号恭介。